Minęło dwadzieścia lat od czasu zniszczenia Kamienia Świata. Świat Sanktuarium był przygotowany na inwazję z Płonących Piekieł, lecz do niej nie doszło. Decard Cain poszukuje przyczyny...

Duża część fabuły będzie zataczała kręgi wokół Archanioła Tyraela. Prawdopodobnie zobaczymy też innego znanego nam już Archanioła - Imperiusa. Również jeden z pomniejszych złych Azmodan lub Belial będzie grał jedną z głównych ról w inwazji na Sanktuarium. Ostatecznie, pomimo swojej śmierci - Diablo powróci.

Diablo 3 zakończy fabułę rozpoczętą podczas pierwszej części gry. Wiadomo jednak, że Diablo 3 nie będzie ostatnią grą serii. Dalsza fabuła jest już napisana.

Największym problemem w poprzedniej części gry był fakt, że poza Tyraelem i Decardem Cainem nie było wielu znanych postaci. Wygląda więc na to, że nowa część Diablo ma zamiar zerwać z tym trendem.